20世纪50年代后期开始，“左”的思潮在中国大地不断蔓延，运动一个接着一个，陈毅的头脑也一度发热，跟着说了一些冒进的话。但当外交部院子里也筑起了小高炉冒烟炼铁的时候，他的头脑很快清醒起来。外交部不办外交，都去炼废铁；谁也不讲科学了，科学家被耻笑为不如泥腿子的“愚蠢”……陈毅实在看不下去，嘴也憋不住了。
    1961年3月22日，在中南海紫光阁，由陈毅建议召开的戏曲编导工作座谈会上，他出语惊人：“我看到有些文章把古人骂得一塌糊涂，把李清照完全否定了。李清照当然有她的局限性，她不可能超过那个时代去解决问题。……有篇文章讲陶渊明，为什么当时不去和九江、鄱阳湖的起义军结合，却坐在那里喝酒，因此认为陶渊明的诗一无是处。……不仅历史上的人物都有缺点，就是我们这个时代的人，也都有缺点。毛主席从来没讲过他没有缺点……我们今天不要把毛主席神化。凡是把毛主席神化的人是别有用意的。”
    许多听讲的人为陈毅的唱反调捏了一把汗。
    不过，毛泽东也觉察了“大跃进”和人民公社中的某些问题，在1962年初的七千人大会上做了自我批评。他在讲话中多次引用了《史记》中的故事：
    ……从前有个项羽，叫做西楚霸王，他就不爱听别人的不同意见。他那里有个范增，给他出过些主意，可是项羽不听范增的话。另外一个人叫刘邦，就是汉高祖，他比较能够采取各种不同的意见。有个知识分子名叫郦食其，去见刘邦。初一报，说是读书人，孔夫子这一派的。回答说，现在军事时期，不见儒生。这个郦食其就发了火，他向管门房的人说，你给我滚进去报告，老子是高阳酒徒，不是儒生。管门房的人进去照样报告了一遍。好，请。请了进去，刘邦正在洗脚，连忙起来欢迎。郦食其因为刘邦不见儒生的事，心中还有火，批评了刘邦一顿。他说，你究竟要不要取天下，你为什么轻视长者！这时候，郦食其已经60多岁了，刘邦比他年轻，所以他自称长者。刘邦一听，向他道歉，立即采纳了郦食其夺取陈留县的意见。此事见于《史记》郦生陆贾列传。刘邦是在封建时代被历史家称为“豁达大度，从谏如流”的英雄人物。刘邦同项羽打了好几年仗，结果刘邦胜了，项羽败了，不是偶然的。我们现在有些第一书记，连封建时代的刘邦都不如，倒有点像项羽。这些同志如果不改，最后要垮台的。不是有一出戏叫《霸王别姬》吗？这些同志如果总是不改，难免有一天要“别姬”就是了。
    毛泽东所引用的历史故事，的确是针对党内特别是党的高级干部很普遍的一种倾向，就是党内缺乏民主，不敢讲真话——这些都给陈毅留下了深刻印象。
    陈毅认为他的所作所为符合毛泽东的思想。他在广州会议上的讲话鲜明地引用了毛泽东在七千人大会上的话：“你们要相信过去三年有时候我们是做蠢事呀！我们是很蠢的呀！”
    1962年3月2日，全国科学家座谈会和全国话剧、歌剧、儿童剧创作座谈会同时在广州召开。小组会上，科学家、剧作家倾诉了几年来遭受“左”倾思潮迫害的痛苦；被“拔白旗”点名批判，乃至开除党籍遣送劳改的人数，竟占了与会代表的大部分！陈毅听了又惊又怒，他在会上大声疾呼：
   “10年8年还不能考验一个人，10年8年12年还不能鉴别一个人，共产党也太没有眼光了！……今天我们团结的人不是多了，而是太少了！科学家是我们的国宝！真正有几个能替我们解决问题的人，一个抵几百个！愚昧是个很大的敌人。帝国主义是个敌人，封建势力是个敌人，愚昧——几万万人没有知识、没有科学知识，也是很大的敌人。”陈毅讲话还更深一层触及矛盾的实质，那就是某些党政领导干部缺乏民主作风。陈毅认识到问题很严重，很危险。他说：“我是心所谓危，不敢不言。我垂涕而道：这个作风不改，危险得很！……严重到大家不写文章，严重到大家不讲话，严重到大家只能讲好，这不是好的兆头。将来只能养成一片颂扬之声，危险得很呵！”
    关于领导作风和领导方法的问题，陈毅在这次讲话中说到了“无为而治”。这四个字后来在“文革”中成了陈毅的一大罪状。
    其实，他在讲话中道出了他很早就受到毛泽东启迪的心声：“在井冈山的时候，一个战斗的布置，我们大家参加，军事指挥员：军长、师长、团长，有时营长、连长都参加，我们（党代表）也参加。战斗一发生了，毛主席就说：‘我们走，你跟我来。让他们（军事指挥员）去指挥。我们在那里很麻烦，弄得指挥员很难下决心。你在那里，他要征求你同意，不征求你同意，独断专行，将来要受批评，打了败仗，说他目无党代表。要征求你的同意呢，商量来商量去，丧失时机，让他一个人在那里，当机立断，马上就进攻，或者是撤退，或者迂回，或者把预备力使用上去。避免多头指挥。实际上我们也没有实际作战的指挥经验，我们只抓作战计划，定下来就行了，以后就让他们有经验的人去搞。’——唉，我很长知识呵！因为我这个人，恰恰就是什么都要干涉，也是仿佛有那么个精神：把革命的一切都要包办完的。很多指挥员最恼火我，经毛主席这么一搞，把我这脑筋就搞得通了一点，以后我就好办了。所以有很多事情，看来是可以无为而治的……”
    他还说：“我把我讲话的大体意思跟周总理讲了一下，他赞成我这个讲话，说你们是革命的知识分子，应该取消资产阶级知识分子的帽子。今天给你们行‘脱帽礼’。”（全场大笑）
    陈毅这篇讲话的主要内容，是在改善党对科学文艺、对知识分子的领导。在当时那种“左”的思潮占上风的年代，能听到这样的讲话，知识分子无不欢欣鼓舞。据当年的记录稿注明，在陈毅这篇三万余言的讲话中，会场里响起60多次掌声和笑声。
    但是，也有人对陈毅的讲话不满意。据说中共上海市委第一书记柯庆施下了指示，不许传达陈毅的讲话。也有人说，要不是看见文件上写明陈毅，还以为是“右派分子”的讲话呢！但陈毅心中有数，陈毅明白地对人说：“我参加了中央七千人的扩大会，听了毛主席讲的那些历史典故很受启发，我才敢讲。